Mit der Nutzung dieser Website erklären Sie sich damit einverstanden, dass wir Cookies verwenden. Mehr Informationen.

Verstanden
Beratung

Die über Vitamin D induzierte Immunität der Mundschleimhaut-Epithelzellen

Cathelicidine sind Peptide, die eine anti-mikrobielle Aktivität besitzen und Haut- und Schleimhäute vor eindringenden Erregern schützen. Das einzige beim Menschen dokumentierte Cathelicidin ist das LL-37, ein Peptid, das sowohl gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien als auch gegen einige Viren wirksam ist. LL-37 besitzt darüber hinaus noch chemotaktische Eigenschaften und trägt zur Reifung dendritischer Zellen bei. Dendritische Zellen werden den Zellen des Immunsystems zugeordnet und entwickeln sich aus Monozyten und Vorstufen der T-Zellen. Sie erkennen fremdartige, intrazellulär aufgenommene Strukturen, wie z.B. Mikroorganismen und deren Bestandteile, und leiten die Immunantwort ein. Die Gen-Expression von LL-37 kann durch Bakterien, bakterielle Produkte und Lipopolysaccharide induziert werden, wobei das aktive LL-37 aus einer Vorstufe (hCAP-18) durch Proteolyse entsteht. Die Aktivierung der angeborenen Immunantwort geschieht in typischer Weise über die Mustererkennung an Toll-like-Rezeptoren (TLR). In mehreren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die LL-37-Expression durch aktiviertes Vitamin D3 [1,25(OH)2D3] induziert werden kann. Aktiviertes Vitamin D bindet sich an den Vitamin D-Rezeptor und dient als Transkriptionsfaktor für eine Vielzahl von Genen. Auch das LL-37-Gen enthält Vitamin D-Response-Elemente und kann durch 1,25(OH)2D3 aktiviert werden. McMahohn et al. haben in einer aktuellen Studie den Einfluss des aktivierten Vitamin D auf die angeborene Immunantwort von kultivierten Gingiva-Epithelzellen und die Expression von LL-37 untersucht.

Methode: Zur Messung der Vitamin D-Aktivität auf die angeborenen Abwehrfunktionen des Gingiva-Epithels (GE) wurden kultivierte GE-Zellen entweder mit aktiviertem Vitamin D (1,25(OH)2D3) oder Äthanol bis zu 24 Stunden inkubiert.

Ergebnisse: Bei den Untersuchungen konnte eine Induktion der Vitamin D-Rezeptoren (VDR), der 1-alpha-Hydroxylase und eine zeitabhängige, bis zu 13-fache Induktion von LL-37 mRNA nach 24 Stunden sowohl in der Monolayer-Zellkultur als auch in der dreidimensionalen Zellkultur nachgewiesen werden. Neben dem Anstieg einer funktionsfähigen 1-alpha-Hydroxylase konnte gleichzeitig in der Microarray-Analyse ein Anstieg weiterer, an der angeborenen Immunantwort beteiligter Genaktivitäten als Folge der Vitamin D-Stimulation verzeichnet werden. Die CD14 Expression nahm nach 24 Stunden Behandlung mit aktiviertem Vitamin D um das 4-fache, der TREM-1 (Triggering Rezeptor exprimiert auf Myeloid Zellen) um das 16-fache zu. TREM-1 ist ein Verstärker der angeborenen Immunantwort in Makrophagen. Die Inkubation der Kulturen mit Aggregatibacter actinomycetemcomitans (AA), einem Pathogen der Mundhöhle, führte zu einer erhöhten antibakteriellen Aktivität in den Kulturen.

Schlussfolgerungen: Die Autoren schließen aus ihren Untersuchungen, dass sie erstmalig den Einfluss von aktiviertem Vitamin D auf die Immunabwehr bei Gingiva-Epithelzellen nachweisen konnten.

Kommentar

Das Immunsystem der Mukosa besitzt drei Funktionen: Schutz des Organismus vor Infektionen, Verhinderung der Aufnahme von Antigenen und Mikroorganismen und die Modulation des Immunsystems als Antwort auf eine antigene Stimulation. Eine zunehmende Evidenz weist auf die immunregulatorischen Funktionen des aktivierten Vitamin D hin. Aktiviertes Vitamin D stimuliert über Toll-Like-Rezeptoren (TLR) die Gen-Expression von anti-mikrobiell (AMP) und anti-viral wirkenden Peptiden, wie LL-37 (humanes Cathelicidin) und beta-Defensinen auf Haut und Schleimhäuten. McMahon et al. konnten zeigen, dass die inaktive Form des Vitamin D (25(OH)2D3) in Gingiva-Epithelzellen (GE) zu 1,25(OH)2D3 aktiviert werden kann und über eine nachfolgende Aktivierung der Genexpression zu einem Anstieg anti-mikrobiell wirkender Peptide führt. Mit aktiviertem Vitamin D3 stimulierte GE-Zellkulturen, denen Aggregatibacter actinomycetemcomitans (AA) zugesetzt wird, weisen eine erhöhte antibakterielle Aktivität auf. Aktiviertes Vitamin D scheint, die Mundhöhle vor bakteriellen Infektionen zu schützen. In den seltenen Fällen, in denen LL-37 fehlt (Morbus Kostmann) oder nicht ausreichend aus seiner Vorstufe hCAP-18 gebildet werden kann (Papillon-Lefèvre-Syndrom), leiden die Betroffenen unter schweren Periodontitiden und Zahnverlust. Die Ergebnisse des amerikanischen Third National Health and Nutrition Examination Survey weisen auf einen Zusammenhang zwischen Vitamin D-Mangel und Periodontitis in der Bevölkerung hin, der in einer Fall-Kontrollstudie von Boggess et al. für Schwangere bestätigt wird. Die Supplementierung von Vitamin D schützt die Mundhöhle vor Infektionen, wie in weiteren Untersuchungen bestätigt werden konnte. Nicht nur Fehler bei der Aktivierung von LL37 und der Vitamin D-Mangel, sondern auch Vitamin D-Rezeptor-Polymorphismen scheinen für die Entstehung der Periodontitis eine Bedeutung zu besitzen, wie eine aktuelle Meta-Analyse zeigt. Die Ergebnisse von McMahon und weitere Ergebnisse anderer Autoren dokumentieren, dass die Interaktion von Vitamin D mit dem Immunsystem und die angeborenen Immunantworten nicht auf Gingiva-Zellen beschränkt sind. Sie werfen ein weiteres Licht auf Vitamin D als eine wichtige Determinante der menschlichen Gesundheit. Kinder und Erwachsene mit einem Vitamin D-Mangel haben nicht nur eine gestörte Mineralisation der Knochen und der Zähne, sondern auch, wie die Daten von McMahon nahelegen, eine geschwächte Abwehrfunktion der Gingiva.

Text: Dr. med. Jürgen Hower, Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin
Quelle: McMahon, L et al. Vitamin D-mediated induction of innate immunity in gingival epithelial cells. Infect Immun 2011 Jun; 79(6): 2250-6
Zanetti, M. Cathelicidins, multifunctional peptides of the innate immunity. J Leukoc Biol, 2004. 75(1): p. 39-48.
Midorikawa, K., et al., Staphylococcus aureus susceptibility to innate antimicrobial peptides, beta-defensins and and CAP18, expressed by human keratinocytes. Infect Immun, 2003. 71(7): p. 3730-9.
Nell, MJ et al., Bacterial products increase expression of the human cathelicidin hCAP-18/LL-37 in cultured human sinus epithelial cells. FEMS Immunol Med Microbiol, 2004. 42(2): p. 225-31.
Carlsson, G et al. Periodontal disease in patients from the original Kostmann family with severe congenital neutropenia. J Periodontol, 2006. 77(4): 744-51.
Dietrich, T et al. Association between serum concentration of 25-hydroxyvitamin D3 and peridontal disease in the US population. Am J Clin Nutr 2004; 80(1): 108-113
Boggess, K.A., et al., Vitamin D status and periodontal disease among pregnant women. J Periodontol 2011 Feb; 82(2):195-20
Peravil, J et al. Influence of Vitamin D & Calcium Supplementation in the Management of Periodontitis. J Clin Diagn Res 2015 Jun; 9(6): ZC35-8

Ihr Login in die ALIUD® FACHWELT

Die ALIUD® FACHWELT bietet Onlineshop und vielfältige Serviceleistungen für Ärzte und Apothekenteams. Wenn Sie zum Fachkreis gehören können Sie sich direkt mit ALIUD PHARMA®- oder DocCheck®-Zugangsdaten einloggen.

> Login
> Zugangsdaten vergessen?

Wenn Sie zum Fachkreis gehören und noch keine Zugangsdaten besitzen können Sie sich hier registrieren.