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Verstanden
Beratung

In den letzten Jahren haben mehrere Studien auf die Bedeutung von Infektionserkrankungen für Regulationsstörungen des Immunsystems bei neuro-psychiatrischen Störungen hingewiesen. Streptokokken-Infektionen im Kindes- und Jugendalter werden mit dem Auftreten von Zwangsstörungen (OCD-obsessive compulsive disorder) und Tics in Verbindung gebracht. Dieses eher selten auftretende Krankheitsbild wird hypothetisch als PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infection), alternativ auch als PANS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome) oder als CANS (Childhood Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome) bezeichnet. Die Symptome werden ursächlich mit einer molekularen Mimikry erklärt, bei der gegen Streptokokken gerichtete Antikörper mit Zellen des Zentralnervensystems (Basalganglien) kreuzreagieren. Diese Vermutung wird durch mehrere Befunde gestützt, bei denen Autoantikörper gegen Basalganglien im Vergleich zu Kontroll-Patienten nachgewiesen werden konnten. PANDAS wird immer noch kontrovers diskutiert. Der vermutete Zusammenhang bedarf weiterer Bestätigung und wurde deshalb von dänischen Autoren in einer großen epidemiologischen Studie erneut untersucht.  

Die Autoren bedienten sich der Daten (Auswertung: 1. Januar 2016 bis 28. Februar 2017) eines landesweiten psychiatrischen Registers (Zeitraum: 1. Januar 1996 bis 31. Dezember 2013) mit einem sich über 17 Jahre erstreckenden Follow-up.

In die Studie konnten 1.067.743 Kinder und Jugendliche (KUJ <18 Jahre) aufgenommen werden, 519.821 Mädchen und 547.922 Jungen. Bei 638.265 Studienteilnehmern wurde ein Streptokokken-Test durchgeführt, dessen Ergebnis bei 349.982 Studienteilnehmern (54,8%) wenigstens einmal positiv war. Im Beobachtungszeitraum wurde bei 40.435 KUJ eine neurologisch-psychiatrische Störung diagnostiziert, von denen bei 15.408 (38%) ein vorangegangener Streptokokken Test positiv war. Insgesamt 1.078 KUJ litten unter einer OCD. Bei 556 (52%) dieser Patienten war ein vorangehender Streptokokken-Test positiv. Eine Tic-Störung wurde bei 2.177 KUJ diagnostiziert. Bei 993 (46%) dieser Patienten konnte ebenfalls ein vorangehender Streptokokken-positiver-Test nachgewiesen werden.

KUJ mit einem positiven Streptokokken-Testergebnis hatten im Vergleich zu Studienteilnehmern ohne positiven Streptokokken-Test für jegliche Art einer neurologisch-psychiatrischen Erkrankung ein um 18% erhöhtes Risiko (IRR – Incidence-Rate-Ratio) (n=15.408; IRR 1,18; 95% KI 1,15-1,21; p<0,001), für eine OCD ein um 51% (n=556; IRR 1,51; 95% KI 1,28-1,77; p<0,001) und für eine Tic-Störung ein um 35% erhöhtes Risiko (n=993; IRR 1,35; 95% KI 1,21-1,50; p<0,001). Studienteilnehmer, die eine nicht durch Streptokokken verursachte Halsentzündung aufwiesen, zeigten ebenfalls ein, wenn auch geringeres, um 8% erhöhtes Risiko für jegliche Art einer neurologisch-psychiatrischen Erkrankung (n=11.315; IRR 1,08; 95% KI 1,06-1,11; p<0,001), ein um 28% erhöhtes Risiko für OCD (n=316; IRR 1,28; 95% KI 1,07-1,53; p=0,006) und ein um 25% erhöhtes Risiko für Tic-Störungen (n=662; IRR 1,25; 95% KI 1,12-1,41; p<0,001).

Die Ergebnisse dieser bisher größten epidemiologischen Studie zur PANDAS-Symptomatik zeigen, dass Kinder und Jugendliche nach einer Halsinfektion und besonders nach einer Streptokokken-Infektion ein höheres Risiko für neuro-psychiatrische Erkrankungen aufweisen. Dies betrifft vor allem OCD und Tic-Störungen.

Kommentar:

ß-hämolytische Streptokokken der Gruppe A (GABHS) sind ubiquitär vorkommende humanpathogene Erreger, die bei Menschen ein weitgespanntes Spektrum von Erkrankungen der Haut, der Gelenke, des Herzens, der Niere und des Gehirns verursachen können. Die meisten Streptokokken-Infektionen im Kindesalter verlaufen harmlos und sind selbstlimitierend. Nur bei einem geringen Prozentsatz der Betroffenen treten allgemeine und/oder neurologische Komplikationen auf. Eine zunehmende Evidenz lässt vermuten, dass GABHS-Infektionen im Kindesalter neurologische Erkrankungen wie Verhaltens-, Zwangsstörungen und Tics verantwortlich auslösen können. Für die Chorea minor (Sydenham) scheint dieser Zusammenhang gesichert zu sein. Sie wird deshalb von vielen Untersuchern als PANDAS-Variante aufgefasst. PANDAS-Symptome treten vor allem im mittleren Alter von 6,3±3 Jahren auf. Jungen scheinen im Verhältnis zu Mädchen mit 3:1 stärker betroffen zu sein. Die Prävalenz von PANDAS ist unklar. Möglicherweise werden viele Erkrankungen in der Praxis diagnostisch nicht als PANDAS-Syndrom wahrgenommen. Bei vielen betroffenen Kindern wird über neurologische Co-Morbiditäten (Depressionen, Aufmerksamkeitsstörungen, emotionale Labilität, Schlafstörungen) berichtet. Der klinische PANDAS-Verlauf bietet ein variables Bild, bei dem Zwangsstörungen (OCD -obsessive compulsive disorders-, Tourette Syndrom, motorische und vokale Tics) im Vordergrund stehen. Das Krankheitsbild wurde erstmals von Swedo et al. bei 50 Kindern mit Zwangs- und Tic-Störungen beschrieben. PANDAS-Symptome treten klinisch vor allem nach GABHS-Infektionen abrupt auf. Es gibt kein definiertes Zeitfenster. Die bisherigen Beobachtungen lassen eine mittlere Zeit zwischen GABHS-Infektion und neurologischen Symptomen von etwa 6 Wochen, bei einer Spanne von mehreren Wochen bis zu mehreren Monaten, erkennen. Labordiagnostisch unterschieden sich in einer Studie von Stagi et al. PANDAS- von Kontroll-Patienten nur durch erhöhte Anti-Streptolysin- und Anti-Streptokokken-DNAse B-Titer. Es wird vermutet, dass es bei genetisch GABHS-empfänglichen Kindern im Rahmen einer molekularen Mimikrie zu Kreuzreaktionen mit Hirngewebe kommt. Dies konnte zumindest durch in vitro-Untersuchungen für die Chorea minor bestätigt werden. Die aktuelle dänische, bisher größte epidemiologische Studie bestätigt den seit langem vermuteten klinischen Zusammenhang. Darüber hinaus lassen die Ergebnisse erkennen, dass auch möglicherweise durch andere Erreger verursachte Halsentzündungen zu einem, wenn auch geringeren, Anstieg von PANDAS-Symptomen führen können. Hierbei kann allerdings nicht ausgeschlossen werden, dass dies an nicht durchgeführten Streptokokken-Nachweisen liegt.

Die Ergebnisse experimenteller und klinischer Studien sprechen dafür, dass Antikörper gegen GABHS-Epitope mit endogenen Proteinen des Gehirns bei genetisch empfänglichen Kindern reagieren können. PANDAS tritt eher selten auf, und das absolute Risiko einer Erkrankung scheint gering zu sein. Die Ähnlichkeiten zwischen dem klinischen Bild des- Syndroms und den Anfangsstadien einer Chorea minor lassen deshalb auf Grund der nachgewiesenen Auto-Antikörper gegen Hirngewebe vermuten, dass beide Krankheitsbilder sich auf vergleichbare pathogenetische Ursachen zurückführen lassen.

Die therapeutischen Möglichkeiten sind in Anbetracht der ungesicherten Kenntnis des glutaminergen Systems eingeschränkt und in ihrer Wirksamkeit noch nicht gesichert. Möglicherweise besitzt das gut verträgliche, nebenwirkungsarme und preiswerte N-Acetylcystein durch Modulation des glutaminergen Systems und auf Grund seiner anti-oxidativen Eigenschaften einen positiven Einfluss auf Zwangsstörungen und Tics, wie einige Untersuchungen an Kindern und Erwachsenen vermuten lassen. Weitere, das glutaminerge System beeinflussende Substanzen befinden sich in der Diskussion (Memantine, Ketamine, D-cycloserine, Riluzole und Lamotrigin). Die Datenlage ist dünn und alle bisherigen Ergebnisse bedürften weiterer Bestätigung. In einigen Berichten haben Kinder von einer antibiotischen Prophylaxe (Penicillin und Azithromycin) zur Vermeidung von GABHS-Infektionen profitiert. In anderen Berichten haben dopaminerge Substanzen die Schwere der Symptome reduziert. Intravenös verabreichte Immunglobuline und therapeutische Plasmapheresen haben in einigen Fällen ebenfalls Erfolge gezeigt.

Text: Dr. med. Jürgen Hower, Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin
Quellen: Orlovska, S et al. Association of streptococcal throat infection with mental disorders: Testing key aspects of the PANDAS hypothesis in a nationwide study. JAMA Psychiatry 2017 Jul 1; 74(7): 740-746
Williams, KA, Swedo, SE. Post-infectious autoimmune disorders: Sydenham’s Chorea, PANDAS and beyond. Brain Res 2015 Aug 18; 1617: 144-154 (epub 2014 Oct)
Stagi, S et al. Evaluation of autoimmune phenomena in patients with pediatric autoimmune neurpsychiatric disorder associated with streptococcal infections (PANDAS). Atuoimmun Rev 2014 Dec; 13(12): 1236-40
Carelli, R, Pallanti, S. Streptococcal infections of skin and PANDAS. Dermatol ther 2014 Jan-Feb; 27(1): 28-30
Pavone, P et al. Autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection: Sydenham chorea, PANDAS, and PANDAS variants. J Child Neurol 2006 Sep; 21(9): 727-736
Swedo, SE et al. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: clinical description of the first 50 cases. Am J Psychiatry 1989 Feb; 155(2): 264-271
Kirvan, CA et al. Antibody-mediated neuronal cell signaling in behavior and movement disorders. J Neuroimmunol 2006 Oct; 179(1-2): 173-179
Pittinger, C. Glutamatergic agents for OCD and related disorders. Curr Treat Options Psychiatry 2015 Sep; 2(3): 271-283

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