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Verstanden
Beratung

Sind Matrix-Gla-Protein-Polymorphismen mit der Osteo-Arthritis des Handgelenks verbunden?

Matrix-Gla-Proteine (MGP) wurden in Herz, Niere, Lunge, Knorpel, Knochen und den glatten Gefäßmuskeln nachgewiesen. Sie benötigen zur vollen Funktionsfähigkeit eine Aktivierung über Vitamin K. Im Tierversuch wurden bei einem Mangel an aktivierten MGP eine abnorme Mineralisation der Wachstumsplatte und eine enchondrale Ossifizierung nachgewiesen, die zu Kleinwuchs, Osteopenie und Frakturen führten. Veränderte Chondrocyten, wie sie auch bei der humanen Osteo-Arthritis auftreten, produzieren unter-carboxyliertes MGP, während gesunde Chondrocyten funktionales MGP produzieren. Die Faktoren, die bei der humanen Mineralisierung und Osteophytenbildung der Osteo-Arthritis (OA) eine Rolle spielen, werden noch nicht ganz verstanden. Deshalb haben die Studien-Autoren nach einem möglichen Zusammenhang zwischen der Hand-OA, dem Serum-MGP-Spiegel und genetischen Polymorphismen gesucht.

Die aktuelle Studie bildet die Ergänzung und Teil einer 3-jährigen randomisierten Studie, mit der die Wirkung einer Vitamin-K-Supplementierung auf die vaskuläre Verkalkung und den Knochenverlust bei älteren Menschen im Alter zwischen 60-80 Jahren (n= 376, mittleres Alter 74 Jahre, mittlerer BMI 28Kg/m2, 59% Frauen) untersucht wurde. Im Rahmen einer Querschnittstudie wurde der Zusammenhang zwischen Serum MGP, drei genetischen MGP-Polymorphismen (rs1800802, rs1800801 und rs4236) und den radiographischen Veränderungen des Handskeletts untersucht. Bei 71% der 376 Teilnehmer konnten radiographisch osteo-arthritische Veränderungen in einem oder mehreren Gelenken nachgewiesen werden. Zwischen der Serum-MGP-Konzentration und der Hand-OA bestand kein signifikanter Zusammenhang. Die Homozygotie des rs1800802(GG)-Minor-Allels (zweithäufig vorkommendes Allel wird als Minor-Allel bezeichnet) war mit einer um 44% (Odds Ratio 0,56) niedrigeren Wahrscheinlichkeit für eine Hand-OA im Vergleich zu ≥ 1 Haupt-Allelen(AG+AA) (am häufigsten vorkommendes Allel - Major-Allel) an diesem Gen-Locus assoziiert. Die Berücksichtigung einer Vitamin K-Supplementierung veränderte das Ergebnis nicht. Homozygotie für das Hauptallel (TT) ergab eine um 22% (Odds Ratio 0,78) geringere Wahrscheinlichkeit für eine radiographisch nachweisbare OA im Vergleich zu Genotypen mit ≥1 Minor Allelen (TC+CC). Für den genetischen Polymorphismus rs1800801 konnte kein Einfluss auf die Hand-OA nachgewiesen werden. Die Autoren vermuten einen Zusammenhang zwischen der Hand-OA und genetischen Polymorphismen am MGP-Locus, der die individuelle Empfänglichkeit für eine OA erhöhen könnte. Dieser mögliche Zusammenhang wird nicht durch die Gesamt-MGP-Serumkonzentrationen widergegeben. Weitere Studien sind nach Ansicht der Autoren zur Bestätigung notwendig.

Kommentar:

Das Matrix-Gla-Protein (MGP) ist ein extrazelluläres Eiweiß, das von Chondrocyten und der glatten Gefäßmuskulatur sezerniert wird. MGP-defiziente Mäuse entwickeln eine schwere Gefäßsklerose und Gefäßrupturen, an denen sie innerhalb weniger Monate versterben. Beim Menschen verursachen Nonsense-Mutationen im MGP-Gen (Keutel Syndrom) multiple Pulmonalstenosen, Innenohrschwerhörigkeit, Kalkablagerungen in den Weichgeweben und, vor allem in den Atemwegen, abnorme Knorpel-Verkalkungen. Die molekularbiologischen Untersuchungen am MGP-Locus haben im letzten Jahrzehnt gezeigt, dass einzelne Nucleotid-Polymorphismen (SNPs – single nucleotide polymorphisms) des MGP-Gens eine Schlüsselrolle bei der Regulation der Knochenbildung, der Gefäßverkalkung und der Arteriosklerose spielen. Die Autoren konnten mit ihrer aktuellen Untersuchung ihre Studien-Hypothese bestätigen und einen Zusammenhang zwischen dem homozygoten rs1800802(GG)-Minor-Allel und einer um 44% niedrigeren Wahrscheinlichkeit für eine Hand-OA nachweisen. Die Homozygotie für das Haupt(Major)allel (TT) rs4236 war ebenfalls mit einer gering reduzierten Inzidenz der Hand-OA verbunden. Einen hemmenden Einfluss scheint auch der rs4236 Allel-Polymorphismus auf die Entstehung der Hand-OA zu besitzen. Die Befunde entsprechen den Ergebnissen von Crosier et al., die für diese SNPs [rs1800801 (G7-A), rs1800802 (T138-C) und rs4236 (Thr83-A)] auch noch ein reduziertes Koronarsklerose-Risiko nachweisen konnten. Diese SNPs scheinen somit nicht nur das Osteo-Arthritis-Risiko der Hand, sondern auch das allgemeine Osteo-Arthritis- und Gefäßsklerose-Risiko widerzuspiegeln. Der Mechanismus, wie MGP die Verkalkung der weichen Gewebe und der Gefäße verhindert, bleibt noch ungeklärt. Die bisherigen Erkenntnisse bedürfen angesichts der allgemeinen gesundheitlichen Bedeutung der Osteo-Arthritis und der Gefäßerkrankungen zur Übertragung in den ärztlichen Alltag weiterer Untersuchungen.

Text: Dr. med. Jürgen Hower, Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin
Quellen: Misra, D et al. Matrix Gla protein polymorphism, but not concentration, is associated with radiographic hand Osteo-Arthritis. J Rheumatol 2011 Sep; 38(9): 1960-1965
Sheng, K et al. Association of Matrix Gla protein gene (rs1800801, rs1800802, rs4236) polymorphism with vascular calcification and atherosclerotic disease: a meta-analysis. Sci Rep 2017 Aug 18; 7(1): 8713
Croisier, MD et al. Matrix Gla protein polymorphisms are associated with coronary artery calcification in men. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 2009 Feb; 55(1): 59-65

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