Eine erfolgreiche Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie im Tiermodell: Eine Vision für eine zukünftige kausale Therapie?

Das krankheitsauslösende Gen-Produkt der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist das Dystrophin, ein stabförmiges Protein, das eine wichtige Rolle beim Erhalt der Integrität des Zytoskelettes der quergestreiften Muskulatur spielt. Ein Dystrophin-Mangel führt zu einer dramatischen Verschlechterung der muskulären Funktionen mit wiederholten Degenerations-Regenerations-Zyklen der Muskelfasern, wobei diese schließlich durch fibro-adipöses Gewebe ersetzt werden. Ein evolutionsbiologisch dem Dystrophin verwandtes Protein Utrophin, das ebenfalls beim Menschen vorkommt, besitzt die meisten der strukturellen und proteinbindenden Elemente von Dystrophin. Im Gegensatz zu Dystrophin scheint Utrophin aber bei DMD-Patienten durch eine zentrale immunologische Toleranz geschützt zu werden. Die Autoren haben ein codonoptimiertes, synthetisches Utrophin-Transgen entwickelt, das ein miniaturisiertes Utrophin (µUtro) kodiert und über Adeno-assoziierte Virus-(AAV)-Vektoren übertragen werden kann. Sie konnten am Tiermodell nachweisen, dass µUtro ein hochfunktionaler, nicht-immunogener Ersatz für das immunogen wirkende Dystrophin sein kann. Es kann die histologischen und physiologischen Auswirkungen der Muskeldystrophie im Klein- und Großtiermodell verhindern. Nach systemischer Verabreichung eine µUtro-AAV an neonatale Dystrophin-defiziente mdx-Mäuse werden histologische und biochemische Marker für Myonekrose und Regeneration während des Wachstums vollständig unterdrückt. Im Dystrophin-defizienten Golden-Retriever-Modell verhinderte µUtro selbst bei den stärksten Muskeln eine Myonekrose. In einem Test auf Immunogenität lieferte die fokale Expression von µUtro im deutschen Kurzhaar-Pointer Hundemodell im Gegensatz zur robusten T-Zell-Reaktion gegen ähnlich konstruiertes µDystrophin (µDystro) keine Hinweise auf eine Stimulation zellvermittelter Immunität.

Die vorhandenen an Tieren gewonnenen Erkenntnisse lassen hoffen, dass Utrophin-basierte Therapien auf den Menschen übertragen werden können und damit vielleicht eine kausale Behandlung des Dystrophin-Mangels der DMD möglich sein wird.

Kommentar:

Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD; OMIM310200) ist eine mit dem X-Chromosom vorwiegend bei Jungen verbundene Erbkrankheit, die durch Mutationen im DMD-Gen verursacht wird. Bei den Betroffenen wird nur sehr wenig Dystrophin in den Muskelzellen gebildet, was zur Muskelschwäche und zum Muskel-Zelltod führt. Dystrophin ist eine, für die Integrität der Muskelzelle notwendige Eiweißkomponente des Zytoskeletts. Der progressive Verlauf dieser Muskelerkrankung bindet die Patienten im Alter zwischen 10 und 13 Jahren an den Rollstuhl. Die meisten Betroffenen sterben im Alter von etwa 30 Jahren an respiratorischem und kardialem Versagen. Das wichtigste therapeutische Ziel ist die Wiederherstellung der Dystrophin-Synthese der erkrankten Muskulatur. Dieses Ziel kann nach heutiger Einschätzung nur über genetische Verfahren erreicht werden.

Die bei DMD-Versuchstieren vorhandenen Genveränderungen sind mit den Veränderungen bei betroffenen Menschen vergleichbar. Die bisherigen Bemühungen in Tierversuchen über einen Genvektor eine funktionierende Version des DMD-Gens als Quelle für normales Dystrophin in die Muskelzellen zu schleusen, waren bisher mit großen immunologischen Problemen verbunden. Das in DMD-Tiermodellen über einen Virusvektor eingeschleuste modifizierte Dystrophin-Gen führte zur Induktion einer starken Immunantwort. Die Autoren der aktuellen Studie haben nach einem Ausweg aus diesem Dilemma gesucht, indem sie ein mit dem Dystrophin verwandtes Protein, das Utrophin, für ihre Untersuchungen eingesetzt haben. Utrophin ist in der Struktur und den Bindungsproteinen teilweise mit dem Dystrophin vergleichbar, scheint aber im Gegensatz zu Dystrophin bei normaler Thymusfunktion von DMD-Patienten immunologisch toleriert zu werden. Utrophin hat sich bei Vertebraten in der frühen Evolution erstmals bei Knorpelfischen aus dem Dystrophin entwickelt. Natürliches Utrophin tritt neben Dystrophin bei Vierfüßlern, Säugetieren und Menschen auf. Die in der aktuellen Studie bei Tier-Neugeborenen (DMD-Mäusen und DMD-Hunden) getestete einmalige Injektion eines optimierten Utrophins in Kombination mit einem harmlosen Adenovirus-Vektor (AAV-µUtro) hat erstmals gezeigt, dass mit diesem Verfahren bei Tieren der Muskelabbau verhindert werden kann. Hunde, die im Alter von vier bis sieben Tagen behandelt wurden, zeigten eine robuste Utrophin-Produktion und eine vierfache Gewichtszunahme im Vergleich zu früheren Berichten über Gewichtsabnahme und körpereigene Entzündungen bei Tieren, die mit einem Dystrophie-Vektor behandelt worden waren. Die Ergebnisse zeigten bei Mäusen im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine vollständige Unterdrückung aller Anzeichen einer DMD. Die Utrophinproduktion wurde in den Skelett- und Herzmuskeln aufrechterhalten und war mit einer stabilen Muskelfunktion verbunden. Mit Hilfe von Extremitätenbiopsien konnte eine anhaltende Produktion von Utrophin und Unterdrückung von Muskelschäden im Zusammenhang mit der neuen Gentherapie nachgewiesen werden. Die Prognose der DMD ist bisher infaust. Die aktuellen Ergebnisse sind erst der Anfang, scheinen aber bei entsprechender Bestätigung durch weitere tierexperimentelle und klinische Studien einen möglichen langfristigen genetischen Ansatz zur Therapie in der Praxis zu bieten.

Text: Dr. med. Jürgen Hower, Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin
Quellen: Song Y et L. Non-immunogenic utrophin gene therapy for the treatment of muscular dystrophy animal models. Nat Med 2019 Oct; 25(10): 1505-1511
Ramos J, Chamberlain JS. Gene Therapy for Duchenne muscular dystrophy. Expert Opn Orphan Drugs 2015; 3(11): 1255-1266
Chamberlain JR, Chamberlain JS. Progress toward Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy. Mol Ther 2017 May 3; 25(5): 1125-1131

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