Ist das Nierenstein-Risiko mit dem Vitamin K-Status und dem Matrix-Gla-Protein verbunden?

Die Vitamin K (VK)-abhängigen Matrix-Gla-Proteine (MGP) werden über die γ-Glutamat- und Serinphosphorylierung zu einem starken, lokal wirkenden Inhibitor der Weichteilverkalkung aktiviert. Glatte Muskelzellen und das Endothel synthetisieren ein kleines Protein, das den Namen MGP (Matrix Gla Protein) trägt, weil es 5 γ-Carboxyglutamat-Aminosäurereste enthält. Zur Aktivierung benötigt das MGP zwei posttranslationale Modifikationen, eine Serinphosphorylierung und eine Vitamin K-abhängige γ-Glutamatcarboxylierung. Das verbreitete Vorkommen von MGP im menschlichen Körper mag als ein biologischer Hinweis auf seine funktionelle Bedeutung als lokaler Inhibitor der Weichteilverkalkung verstanden werden. Neueste Forschungen bestätigen, dass über die Messung von Plasma dp-ucMGP (dephospho-uncarboxyliertes MGP), einem Biomarker für den Vitamin-K-Mangel, der Vitamin K-Status gemessen werden kann. Eine zunehmende Evidenz zeigt, dass aktiviertes MGP als Inhibitor von Calcium-Einlagerungen in das Gewebe zum Erhalt der mikrovaskulären Integrität und der Struktur und Funktion von lebenswichtigen Organen wie Gehirn, Augen (Netzhaut), Nieren und Herz beiträgt. Die Nephrolithiasis ist ein Beispiel für eine unerwünschte Weichteilverkalkung, die mit einer hohen Mortalitäts- und einer hohen Rezidivrate verbunden ist. Die Studienautoren haben die Hypothese geprüft, ob das Risiko einer Nephrolithiasis mit dem Vitamin K-Mangel zunimmt, was durch höhere Plasmaspiegel an dephospho-uncarboxyliertem MGP (dp-ucMGP), einem Surrogat-Marker für den Vitamin K-Mangel, nachgewiesen werden kann.

Bei 1.748 flämischen Studienteilnehmern, die aus der FLEMENGHO Biobank (51,1% Frauen; Durchschnittsalter 46,8 Jahre) rekrutiert werden konnten, wurden dp-ucMGP und die Nephrolithiasis-Prävalenz zu Studienbeginn (April 1996 bis Februar 2015) und die Häufigkeit von Rezidiven während der Nachbeobachtungszeit bis März 2016 erfasst. Die Autoren führten hierzu eine Mendel´sche Randomisierung mit vier MGP-Genotypen durch und ermittelten das relative, mit einer Verdoppelung der Höhe des dp-ucMGP-Serumstatus verbundene Risiko für eine Nephrolithiasis.

Nach Berücksichtigung von Geschlecht, Alter, 24-Stunden-Harnvolumen und Kalziumausscheidung betrug die mit dem dp-ucMGP-Serumstatus verbundene Odds-Ratio (OR Wahrscheinlichkeitsquotient) für eine Nephrolithiasis 1,31 (95% Konfidenzintervall [KI] 1,04-1,64; P = 0,022). Die erhöhten dp-ucMGP-Spiegel konnten den MGP-Varianten rs2098435, rs4236, rs1800802 und rs2430692 zugeordnet werden (P ≤ 0,001). In der Mendelschen Analyse erhöhte sich die Odds Ratio auf 3,82 (95% KI 1,15-1,27; P=0,029). Die Inzidenz der Nephrolithiasis über 12,0 Jahre (Median) betrug 37 Fälle (0,2%). Die Hazard Ratio im Verhältnis zum dp-ucMGP betrug 2,48 (95% KI 1,71-3,61; P < 0,001).

Ein höherer Anteil an inaktivem dp-ucMGP scheint kausal mit dem Risiko einer Nephrolithiasis verbunden zu sein.

Kommentar:

Vaskuläre glatte Muskelzellen und das Endothel synthetisieren das Matrix-Gla-Protein (MGP), ein kleines sekretorisches Protein von 11 kDa, das fünf γ-Carboxyglutamat-(Gla)-Aminosäurereste enthält. Die Aktivierung von MGP erfordert zwei posttranslationale Modifikationen, eine Vitamin K (VK)-abhängige γ-Glutamatcarboxylierung und eine Serinphosphorylierung. Einmal aktiviert, ist MGP ein starker Inhibitor der Gefäß- und Weichteilverkalkung. Die inaktive Form, das dephospho-uncarboxylierte MGP (dp-ucMGP), gilt als Surrogat-Marker für einen Vitamin K-Mangel. Extrahepatische Gla-Proteine werden in der gesunden erwachsenen Bevölkerung nur teilweise carboxyliert, was einen allgemeinen Vitamin K-Mangel vermuten lässt. Als erste Anzeichen für einen Vitamin K-Mangel gelten eine Untercarboxylierung der extrahepatischen Gla-Proteine. Die Nephrolithiasis stellt dabei eine unerwünschte Verkalkung dar, die mit einer erheblichen Morbidität und hohen Rezidivraten verbunden ist. Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen besitzen ein erhöhtes Risiko, an Gefäßverkalkungen zu erkranken, was zu einer schlechteren Lebensqualität und einem erhöhten Mortalitätsrisiko führt. Frühere Beobachtungen von Chen et al. hatten bereits auf die niedrige gamma-glutamyl-carboxylase Aktivität bei Patienten mit Calcium-Oxalat-Steinen hingewiesen. In Nephrolithiasis-Rattenmodellen war der Mangel an MGP-Expression mit einer Kristallbildung in den Nierentubuli verbunden. In vorangehenden Studien von Gao et al. und Lux et al. konnte ein klinischer Zusammenhang zwischen der Nierensteinbildung und Variationen im MGP-Gen nachgewiesen werden. Mit der FLEMENGHO-Kohorte konnten Wei et al. die Hypothese testen, ob ein Vitamin K-Mangel, wie er sich in erhöhten zirkulierenden dp-ucMGP-Spiegeln widerspiegelt, mit der Prävalenz und Häufigkeit einer Nephrolithiasis assoziiert ist. Sie verwendeten hierzu Variationen im MGP-Gen als instrumentelle Variable. Sie bestätigten mit einem randomisierten Mendel´schen Studiendesign und 4 MGP-Genotyp-Variablen, dass ein höherer Anteil an inaktivem dp-ucMGP mit einem erhöhten Nephrolithiasis-Risiko verbunden ist. Aufgrund des Studiendesigns kann eine Kausalität angenommen werden. Ein Review von Arcidiacono zeigt, dass nicht nur der MGP-Gen-Polymorphismus, sondern eine Vielzahl weiterer Gen-Polymorphismen im Vitamin D Rezeptor-, Calcium-Sensor-Rezeptor-, im Osteopontin- und vielleicht auch im Urokinase-Gen mit einer Nephrolithiasis assoziiert sein können.

Text: Dr. med. Jürgen Hower, Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin
Quellen: Wei FF et al. The risk of nephrolithiasis is causally related to inactive matrix Gla protein, a marker of vitamin K status: a Mendelian Randomization study in a Flemish population. Nephrol Dial Transplant 2018 Mar 1; 33(3): 514-522
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Arcidiacono T et al. Idiopathic calcium nephrolithiasis: a review of pathogenetic mechanisms in the light of genetic studies. Am J Nephrol 2014; 40(6): 499-506
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