Gibt es eine Verbindung zwischen der Aktivität Vitamin K abhängiger Proteine und ischämischen kardiovaskulären Erkrankungen?

Vitamin K abhängige Proteine (Vitamin K dependent proteins – VKDP) sind eine Klasse von Proteinen, die alle zur biologischen Aktivierung einer post-translationalen Modifikation eines Glutaminsäurerestes über eine von Vitamin K-abhängige Carboxylierung zu Glutamat benötigen.

Bis heute wurden 19 VKDPs beschrieben, die eine wichtige Rolle bei der Gerinnung, der Plättchenfunktion und in der Gefäßbiologie spielen. Prothrombin ist das bekannteste VKDP, das in der Leber synthetisiert wird und im Blut zirkuliert, bis es im Rahmen der Gerinnung aktiviert wird und zur Thrombus-Bildung beiträgt. Matrix Gla Proteine (MGP) werden in den glatten Muskeln der Gefäßwand gebildet und verhindern über eine extrazelluläre Calciumbindung eine Verkalkung der Blutgefäße. Der growth arrest specific factor 6 (GAS6) gehört ebenfalls zu den Vitamin K abhängigen Proteinen, die innerhalb der Thrombozyten und der Gefäßwände gebildet werden und an der Thrombus-Bildung beteiligt sind. Periostin wird in den Herzkammern exprimiert und spielt bei der ventrikulären Hypertrophie, den Klappenfunktionen und der Genese der Arteriosklerose eine Rolle.

Die pleiotropen biologischen Auswirkungen der Vitamin K-abhängigen Proteine hat die Autoren zur Untersuchung der Frage nach ihrer Rolle bei der Genese ischämischer kardiovaskulärer Erkrankungen geführt.

Methode: Die Studien-Kohorte war ein Teil der Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Die VKDP-Aktivität wurde über die Messung des zirkulierenden des-gamma-carboxy-prothrombins in einer Zufallsstichprobe von 709 multiethnischen Erwachsenen bestimmt, bei denen eine kardiovaskuläre Erkrankung ausgeschlossen worden war. Niedrige Spiegel an des-gamma-carboxy-prothrombin (DCP auch als PIVKA II bezeichnet – Protein in Vitamin K absence) signalisieren einen Vitamin K-Mangel. DCP ist ein Protein, das sich bei Abwesenheit von Vitamin K bildet und als Surrogat-Marker für den Vitamin K-Mangel gilt. Das kardiovaskuläre Risiko (koronare Herzerkrankung, koronarer Herztod, Schlaganfall) der Probanden wurde über 11 Jahre verfolgt.

Ergebnisse: Während der Beobachtungszeit traten 75 kardiovaskuläre Ereignisse auf. Die Inzidenz ischämischer kardiovaskulärer Erkrankungen nahm mit dem Anstieg von DCP (Vitamin K-Mangel) zu. Die Ereignisraten betrugen für die unterste Quartile 5,9 und für die oberste Quartile 11,7 Ereignisse pro 1000 Personenjahre. Nach Berücksichtigung traditioneller kardialer Risikofaktoren und Bestimmung der Vitamin K-Aufnahme konnte bei einer Verdoppelung von DCP eine 1,53fache Risikosteigerung (95% KI 1,09-2,13) für eine ischämische Herzerkrankung nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse blieben über unterschiedliche Risiken der Probanden (Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Nierenerkrankungen und niedrige Vitamin K-Aufnahme) konsistent.

Schlussfolgerungen: Die Beobachtungen über 11 Jahre haben gezeigt, dass die VKDP-Aktivität mit der Inzidenz ischämischer kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert ist. Ein Anstieg nicht aktivierter Vitamin K abhängiger Protein erhöht das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen.

Kommentar:

Vitamin K-Mangelzustände sind wahrscheinlich weit verbreitet. Systematische klinische Untersuchungen zum Vitamin K-Mangel liegen nicht vor, sodass auch die empfohlenen Aufnahmewerte eher klugen Schätzungen entsprechen dürften. Für Vitamin K konnte weder bei Tieren noch bei Menschen mit unterschiedlichen Dosen eine Toxizität nachgewiesen werden. Die Bestimmung von Vitamin K und seiner Surrogat-Marker bleibt leider bisher spezialisierten Laboratorien vorbehalten und ist noch nicht in der klinischen Praxis angekommen. Der pleiotrope Efffekt von Vitamin K lässt jedoch erwarten, dass sowohl der primäre, als auch der sekundäre, über Coumarinderivate erzeugte Vitamin K-Mangel, einen breiten Einfluss auf die Gesundheit besitzt. Vitamin K scheint, einen Einfluss auf die Allokation des Calciums in Knochen oder Weichteilen zu besitzen. Bereits 1980 haben Levy et al vermutet, dass die Verkalkung der Aortenklappen von MGP und vom Vitamin K-Status abhängen könnte. In einer aktuellen klinischen Studie weisen Wei et al. nach, dass eine Vitamin K-abhängige Carboxylierung (Aktivierung) der MGP (Matrix-Gla-Proteine) die Makro- und Mikrozirkulation der Nierengefäße vor einer Kalzifizierung schützt. Die aktuelle Studie von Danziger et al. bestätigt die vorhandenen tierexperimentellen und klinischen Untersuchungen. Sie zeigt, dass aktivierte VKDPs das Risiko ischämischer vaskulärer Erkrankungen verringern. Vitamin K-Mangel und eine Therapie mit Cumarinderivaten sind bekannte Risikofaktoren für eine Gefäßverkalkung und ischämische Herzerkrankungen. Danziger et al. bestätigen mit ihrer Studie, dass Vitamin K und aktivierte VKDPs Inhibitoren einer Gefäßverkalkung sind.

Text: Dr. med. Jürgen Hower, Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin
Quellen: Danziger, J. et al. Vitamin K-Dependent Protein Activity and Incident Ischemic Cardiovascular Disease: The Multi-Ehnic Study of Atherosclerosis. Arterioscler thromb Vasc Bio 2016; 36: 1037-1042
Di Nicolantonio, JJ et al. The health benefits of vitamin K. Open Heart 2015 Oct 6; 2(1): e000300
Levy, RJ et al. Vitamin K-dependent Calcium Bindung Proteins in Aortic Valve Calcification. J Clin Invest 1980 Feb; 65(2): 563-6
Wei, FF et al. Vitamin-K-Dependent Protection of the Renal Microvasculature: Histopathological Studies in Normal and Diseased Kidneys. Pulse(Basel) 2016 Sept; 4(2-3): 85-91 Epub 2016 Aug 24
Kaesler, N et al. Review. Prevention of vasculopathy by vitamin K supplementation: Can we turn fiction into fact? Atherosclerosis May 2015; 240(1): 10-1

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